Terapia de protección de la visión para la prevención de la edad neovascular.

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 16710 (2023) Citar este artículo

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Acceder al efecto de la terapia de protección de la visión sobre la conversión neovascular en la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Se analizaron datos de pacientes no identificados agregados por Vestrum Health, LLC (VH) de más de 320 especialistas en retina de EE. UU. para comparar la tasa de conversión de DMAE seca a neovascular (húmeda) en una práctica que emplea VPT (grupo VPT) en comparación con aquellos que emplean atención estándar sola ( grupo SCA) entre enero de 2017 y julio de 2023. Se filtraron 500,000 ojos, luego se emparejaron según los factores de riesgo de conversión neovascular mediante puntuación de propensión y se compararon en una proporción de 10/1 de 7370 ojos tratados con SCA y 737 VPT. Los ojos SCA tuvieron significativamente menos encuentros clínicos y un seguimiento más corto que el grupo VPT. A pesar de esto, el riesgo de conversión neovascular por PS fue significativamente menor en el grupo VPT en comparación con SCA (HR 5,73, p <0,0001). El análisis que comparó la frecuencia de encuentros de ambos grupos como variable posterior a la aleatorización produjo un HR similar (HR 5,98, p <0,0001). Debido a que el 9% de los ojos en el grupo VPT no fueron tratados con VPT debido a DMAE temprana bilateral (de bajo riesgo), se realizó un análisis que comparó el grupo SCA con los ojos tratados con VPT que también mostró tasas de conversión significativamente más bajas en los ojos tratados con VPT. , con o sin coincidencia de frecuencia de encuentro (HR 5,84, 5,65, p <0,0001). La agudeza visual fue consistentemente mejor en los ojos VPT en comparación con los ojos SCA durante todo el período de tiempo del estudio. La ventaja de VPT sobre SCA aumentó con una mayor frecuencia de encuentros con SCA y mayores factores de riesgo de conversión, incluida la edad y la gravedad de la DMAE seca codificada por ICD10. La DMAE neovascular (húmeda) es la principal causa de pérdida visual irreversible en todo el mundo. De acuerdo con dos estudios anteriores, el estudio actual encuentra que la terapia de protección de la visión es notablemente más efectiva para reconocer y prevenir la DMAE neovascular que el estándar de atención actual, beneficiando más a los ojos con mayor riesgo de DMAE seca.

El láser panmacular de micropulso de diodo subumbral (SDM™) de baja intensidad/alta densidad personifica los principios gemelos de la terapia láser retiniana moderna1,2,3,4. Primero, fotoestimulación térmica selectiva del epitelio pigmentario de la retina (EPR) utilizando parámetros láser idénticos (“fijos”) en cada ojo que son confiablemente subletales para la retina para evitar efectos adversos del tratamiento, sin dejar de exceder el umbral de activación de las proteínas de choque térmico del EPR. (HSP) para causar un efecto hormético de "reinicio" a nivel celular mediante la regulación positiva de la respuesta de la proteína desplegada del retículo endoplásmico. En segundo lugar, este restablecimiento de la normalización de la función de las células del EPR expuestas directamente a la irradiación láser se amplifica para maximizar los efectos clínicos del tratamiento mediante el tratamiento confluente/contiguo de toda la retina entre las arcadas vasculares principales (tratamiento "panmacular") para reclutar en masa todas las células disfuncionales. retina expuesta directamente al tratamiento1,2,3,4. Panmacular SDM es, por lo tanto, un tratamiento estandarizado y uniforme que utiliza la misma configuración del láser, área de tratamiento, densidad de tratamiento y número de aplicaciones de puntos láser en cada ojo sin ajustes para variaciones individuales como cataratas, grosor de la retina o densidad del pigmento del EPR1,2,3. 4. “Vision Protection Therapy™” describe la Terapia de Filosofía (SDM) realizada de forma regular para mantener los efectos del tratamiento a lo largo del tiempo5,6,7,8,9.

Las retinopatías crónicas progresivas (RCP) representan una amplia gama de afecciones dispares que, en apariencia, parecen tener poco en común. Los ejemplos incluyen retinitis pigmentosa, DMAE y retinopatía diabética. Sin embargo, todos comparten el punto en común de ser neurodegeneraciones. En las RCP, se ha descubierto que la SDM mejora la función visual y retiniana en todos los aspectos en la DMAE seca, el glaucoma de ángulo abierto y las degeneraciones hereditarias de la retina; progresión inversa de la retinopatía diabética; tratar eficazmente el edema macular diabético y la coriorretinopatía serosa central; tolerancia inversa a los medicamentos anti-VEGF en la DMAE húmeda; y progresión lenta de la atrofia geográfica relacionada con la edad1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21, 22,23. La SDM es antiinflamatoria, terapéuticamente inmunomoduladora, neuroprotectora, neuropotenciadora y puede ser neuroregenerativa en estudios clínicos y proteómicos in vitro, in vivo y en humanos5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. ,16,17,18,19,20,21,22,23. Al mejorar y luego mantener la función de la retina mejorada con el tiempo, la VPT pretende ralentizar la progresión de la enfermedad y reducir los riesgos de pérdida visual en las RCP. Esto incluye el riesgo de conversión neovascular en la DMAE8,9,15,23.

En 2018, un gran estudio de cohorte retrospectivo de “todos los interesados” informó que la SDM en un programa de VPT redujo la incidencia esperada de conversión neovascular en una población de alto riesgo con DMAE seca entre un 95% y un 98% por año8. En un segundo estudio, se utilizaron datos del mundo real (RWD) para evaluar la eficacia de VPT mediante puntuación de propensión (PS) para hacer coincidir los ojos que recibieron SCA con los que también recibieron VPT. Comenzando con un grupo de más de 400.000 ojos con DMAE seca en el período de estudio de 4,75 años, VPT redujo significativamente la conversión neovascular en comparación con SCA (cociente de riesgo de 13,04)9.

Una limitación del estudio RWD anterior con puntaje de propensión fue que el período de tiempo del estudio requería la inclusión de datos de la Clasificación Internacional de Enfermedades versión 9 (ICD9) que estratificaban la DMAE solo por "seca" y "húmeda", lo que impedía la identificación y comparación de los subtipos de DMAE seca. El estudio actual aborda esta limitación al incluir solo ojos categorizados con códigos ICD10 después de enero de 2017, que estratifican la DMAE seca en categorías de riesgo y gravedad de "temprana", "intermedia" y "avanzada con atrofia geográfica extrafoveal" y "avanzada con atrofia geográfica subfoveal". atrofia".

Como se describe en un estudio anterior, Vestrum Health, LLC (Naperville, Ill) (VH) es una base de datos que agrega datos de pacientes no identificados de los sistemas de registros médicos electrónicos (EMR) de más de 320 consultorios de subespecialidades de retina geográficamente diversos en los Estados Unidos9. Todos los datos del estudio para ambos grupos de comparación se obtuvieron de la base de datos de VH. VH realizó la adquisición de datos, el filtrado, la aplicación de inclusiones y exclusiones de estudios y la puntuación de propensión. Como este estudio se limita al análisis de datos electrónicos no identificados del paciente proporcionados por VH y no implicó experimentación en humanos, no se requirió ni se obtuvo el consentimiento informado del paciente y el estudio quedó exento de la revisión de la junta de revisión de investigaciones (Junta de Revisión Institucional Occidental). El estudio cumple con la Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico y la Declaración de Helsinki para la Investigación Médica. Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria9.

Este estudio compara dos cohortes de ojos con DMAE seca activa en la base de datos de VH entre enero de 2017 y julio de 2023: uno, una práctica grupal vitreorretiniana que emplea VPT además de la atención estándar (recomendación de vitaminas antioxidantes, control de la presión arterial, evitación de fumar y dieta saludable). y hábitos de estilo de vida) en el tratamiento rutinario de la DMAE seca, y el grupo de control formado por el resto de las prácticas vitreorretinianas de VH que no emplearon VPT para la DMAE seca, sino que confiaron únicamente en la atención estándar (SCA)24. Por tanto, los grupos de estudio se identifican como VPT frente a SC solo (SCA).

El criterio de valoración principal del estudio actual fue comparar la tasa de conversión de DMAE seca a húmeda entre las cohortes VPT y SCA. La conversión neovascular requirió una identificación de 2 factores en la base de datos de VH, incluido un cambio en la codificación de diagnóstico ICD10 de DMAE seca a húmeda (H35.30); e inicio de la terapia con antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La fecha de la conversión se definió como el primero de los dos eventos.

La agudeza visual (AV) fue un criterio de valoración secundario. La VA fue puntuada por VH usando una aproximación de la medición ETDRS, según el método de Gregori et al., convirtiendo la VA de Snellen de 20/20, a 85 letras; 20/40 a 70 letras; 20/80 a 55 letras; 20/160 a 40 letras, etc.25.

Los criterios de inclusión fueron tener 50 años o más y la codificación ICD10 para el diagnóstico de DMAE seca. Los criterios de exclusión para todos los sujetos incluyeron inyecciones intravítreas previas o actuales de esteroides o inhibidores de VEGF para cualquier indicación; DMAE neovascular en el ojo contralateral; diabetes mellitus u oclusión vascular retiniana como posibles causas de confusión de la necesidad de inyecciones intravítreas; fotocoagulación macular convencional previa u otras cicatrices maculares; o diagnósticos concurrentes de histoplasmosis ocular, miopía alta/degenerativa, telangiectasia macular idiopática o coriorretinopatía serosa central como posibles causas de confusión de neovascularización macular. La influencia de la raza en el riesgo de conversión neovascular se refleja en la presencia y gravedad de la DMAE seca, considerada en este estudio con subgrupos de gravedad de la DMAE ICD10.

Después de la aplicación de filtros de inclusión y exclusión, los ojos de las cohortes VPT y SCA se emparejaron utilizando métodos de puntuación de propensión basados ​​en las características de los pacientes26,27,28,29,30. La puntuación de propensión es el método más riguroso para analizar estadísticamente grandes poblaciones o bases de datos existentes porque todas las variables del estudio se definen antes de la aleatorización y el emparejamiento, lo que minimiza el potencial de diversos sesgos. Los puntajes de propensión proporcionan muestras que, en conjunto, están equilibradas en todas las covariables incluidas en el modelo. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA), los pacientes que coinciden con el criterio de inclusión del estudio se distribuyen aleatoriamente entre los grupos de estudio. Mientras que los ensayos clínicos emparejan y aleatorizan a los sujetos de forma prospectiva, la puntuación de propensión empareja aleatoriamente a los sujetos de forma retrospectiva de una población existente26,27,28,29,30. Los principales factores de riesgo de conversión neovascular, como la edad, el uso de vitaminas AREDS, el diagnóstico de hipertensión sistémica y el tabaquismo, se incluyeron en el modelo de puntuación de propensión, así como los niveles de gravedad de la DMAE seca indicados por la codificación ICD10 para la DMAE seca temprana, intermedia o avanzada con y sin subfoveal. implicación31,31. Utilizando las puntuaciones de propensión resultantes, todos los ojos de la cohorte VPT fueron emparejados por vecinos más cercanos con todos los ojos de la cohorte SCA en una proporción de 1/10 (VPT/SCA)26,27,28,29,30. Para el grupo SCA, la fecha de ingreso al estudio fue la fecha del primer diagnóstico de DMAE seca, y para el grupo VPT, la fecha del tratamiento inicial. Para realizar el emparejamiento por puntaje de propensión se utilizó el paquete R “Matchit”. Después del emparejamiento por puntuación de propensión, los sujetos se dividieron en cinco estratos según las puntuaciones de propensión y se aplicaron análisis estratificados estándar. La estratificación por puntaje de propensión es análoga a un metanálisis de un conjunto de cuasi-ECA dentro de cada estrato de quintil26,29. La asignación de tratamientos mediante el proceso de estratificación por puntuación de propensión puede considerarse como una asignación aleatoria condicionada a las covariables observadas, de modo que los resultados potenciales sean independientes del estado del tratamiento28. El uso de cinco estratos puede eliminar aproximadamente el 90% de cualquier sesgo que quede después de la puntuación de propensión. Los estratos adicionales no mejoran significativamente el desempeño28. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando métodos de arranque para tener en cuenta la correlación entre ojos (Datos suplementarios).

La revisión de los datos demográficos de la cohorte posterior a la PS reveló una diferencia significativa en la frecuencia de encuentros con pacientes entre los grupos, sin igual por la PS como factor de riesgo de conversión. Además, debido a que los ojos con DMAE seca bilateral generalmente no recibieron VPT, no todos los ojos de la cohorte VPT fueron tratados con VPT. Para comprender cómo estos factores podrían influir en los resultados, se realizaron análisis adicionales con la frecuencia de encuentros y el tratamiento VPT como variables posteriores a la aleatorización. Por lo tanto, se analizaron cuatro conjuntos de datos separados, con y sin pacientes no tratados con SDM en la cohorte VPT y con y sin emparejamiento de encuentros.

Se ofreció VPT a todos los pacientes con DMAE seca intermedia o avanzada en al menos un ojo en el grupo de tratamiento VPT. La VPT consistió en un tratamiento SDM panmacular periódico realizado cada 3 a 4 meses en un programa de mantenimiento destinado a maximizar los beneficios del tratamiento a lo largo del tiempo. La técnica y los parámetros del tratamiento siguen las pautas de tratamiento recomendadas por la Sociedad Internacional de Láser de Retina y se analizan en detalle en otra parte2,15.

A lo largo del presente estudio se empleó el siguiente protocolo de tratamiento SDM: No se emplean anestesia tópica ni dilatación pupilar. La mácula se visualiza con una lente sin contacto de 90 dioptrías en la lámpara de hendidura utilizando únicamente el haz de luz para iluminación. Con el haz de orientación se identifica el nervio óptico para orientar al cirujano hacia la región panmacular. Una vez orientados, se aplican puntos láser confluentes en toda la retina abarcada por las principales arcadas vasculares, incluida la fóvea (“SDM panmacular”). Los parámetros del láser SDM son longitud de onda de 810 nm, tamaño del punto aéreo de 300 um, potencia de 1,7 vatios, duración del punto de 0,30 s, ciclo de trabajo del 5 %, número de aplicaciones puntuales por sesión de tratamiento panmacular de 400 a 450. Estos mismos parámetros del láser, área de tratamiento y número de aplicaciones puntuales se utilizan en todos los ojos sin ajustar los factores específicos del paciente, como la pigmentación del fondo de ojo, los hallazgos maculares o las cataratas. Por lo tanto, la SDM es un enfoque uniforme y estandarizado de la terapia con láser pulsado de microsegundos que es idéntico en todos los ojos de todos los pacientes sin variación individual1,2,3,4,5,6,7,8,9,15.

La base de datos Vestrum de aproximadamente 500.000 ojos con visitas entre el 3/1/2017 y el 31/7/2023 se filtró inicialmente utilizando criterios de inclusión y exclusión de estudios para obtener un conjunto candidato de aproximadamente 500.000 ojos con visitas entre el 3/1/2017 y el 31/7/2023. 200.000 ojos, incluidos 737 ojos tratados con VPT. Después de una comparación de PS 10:1, los conjuntos de datos de análisis comprenden 737 ojos VPT (de 406 sujetos) del grupo VPT, emparejados con dos conjuntos distintos de sujetos de las prácticas restantes de VH: 7370 ojos SCA de 4661 sujetos sin coincidencia de encuentro y 7370 SCA. ojos de 4652 sujetos con coincidencia de encuentros. Las características demográficas coincidieron bien (Tablas 1, 2).

Al comparar la frecuencia de encuentros clínicos, se encontró que la tasa de conversión neovascular era del 4,3 % para los ojos tratados con VPT en comparación (promedio de 13,2 encuentros) con el 16,3 % para el grupo de SCA (promedio de 11,4 encuentros) (índice de riesgo 5,98) (Fig. 1). La ausencia de encuentros que coincidieran con la ventaja de los ojos tratados con VPT siguió siendo muy significativa en comparación con el grupo de SCA (promedio de 8,8 encuentros, tasa de conversión del 12,5 %, HR 5,73) (Datos suplementarios).

Probabilidad general de conversión de DMAE húmeda acumulada de Kaplan-Meier por grupo, ignorando las covariables, con coincidencia de encuentros. Las áreas sombreadas indican intervalos de confianza del 95%. AMD, degeneración macular relacionada con la edad, atención estándar de SCA sola, terapia de protección de la visión VPT.

Un análisis de supervivencia se estratificó por quintiles de puntuación de propensión. Es decir, los ojos se dividieron en cinco grupos (de tamaño casi igual) utilizando los quintiles de las puntuaciones de propensión. Para cada quintil, el riesgo de conversión fue significativamente menor en los ojos tratados con VPT en comparación con SCA (Fig. 2). Una prueba de igualdad de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (una prueba de rango logarítmico estratificada) muestra una diferencia muy significativa en la supervivencia entre los grupos tratados con VPT y SCA (Tabla 3).

Probabilidad acumulada de conversión de DMAE neovascular según los estratos de puntuación de propensión 1 a 5. El análisis de supervivencia se estratificó por quintiles de puntuación de propensión. Es decir, los ojos se dividieron en cinco grupos (de tamaño casi igual) utilizando los quintiles de las puntuaciones de propensión, desde el riesgo más bajo (primer quintil) hasta el más alto (quinto quintil). Los gráficos muestran las curvas de supervivencia por estrato de puntuación de propensión. Tenga en cuenta que para cada quintil de factores de riesgo coincidentes, la VPT parece reducir significativamente la tasa de conversión neovascular en comparación con la atención estándar sola. Terapia de protección de la visión VPT, atención estándar de SCA sola, degeneración macular relacionada con la edad de AMD, cum acumulativo.

En cuanto a la gravedad, el grupo "temprano" (utilizado como grupo de referencia en el modelo de riesgos proporcionales de Cox (CPH)) tuvo el riesgo más bajo, y todos los demás grupos produjeron un índice de riesgo > 1. El grupo "intermedio", "no central" Los grupos GA” y “GA central” mostraron un aumento significativo en el riesgo con respecto al valor inicial (con HR que oscilaron entre 1,66 y 1,99). El grupo "No especificado" mostró un aumento no significativo en el riesgo (HR 1,22).

Hubo un aumento significativo del 2% en el riesgo por cada año de edad (HR 1,02, p ≤ 1e-04). Los sujetos con uso de AREDS mostraron un aumento aproximado del 50 % en el riesgo (HR 1,49, p ≤ 1e-04). Hubo un aumento significativo en el riesgo para el grupo de SCA, después de ajustar por gravedad, edad y uso de AREDS (HR 5,98, p ≤ 1e-04) (Tabla 4) (Fig. 3). La prueba general y las pruebas para todos los factores incluidos mostraron altos niveles de significancia (Tabla 5). Una prueba para el supuesto de riesgos proporcionales muestra una fuerte evidencia de no proporcionalidad (cox.zph), p < 0,001). Sin embargo, varios gráficos de diagnóstico no indican una fuerte falta de proporcionalidad en los datos suplementarios del modelo Cox PH). Los valores p pequeños podrían deberse al gran tamaño de la muestra y no a una desviación significativa de los riesgos proporcionales (Tabla 6). La Tabla 7 muestra la diferencia en las tasas de conversión a lo largo del tiempo.

Parcelas forestales de resultados de Cox PH. Riesgos proporcionales de PH, número N, atención estándar de SCA sola, terapia de protección de la visión VPT, uso de vitaminas para enfermedades oculares relacionadas con la edad de AREDS, probabilidad P, atrofia geográfica de GA.

El índice de riesgo entre los ojos tratados con VPT y los grupos de SCA se resume en la Tabla 8. Para comprobar la correlación entre ojos debido a que hay varios ojos por persona, se utilizó un bootstrap agrupado (agrupado por sujeto) para proporcionar una verificación sólida de la intervalo de confianza. El límite inferior del intervalo de confianza del 95% para el índice de riesgo es superior a 5 utilizando cualquiera de los métodos, lo que nuevamente proporciona evidencia sólida de un índice de riesgo mayor que 1.

En todos los análisis, la VA tuvo una mejor tendencia en el grupo VPT en comparación con el grupo SCA durante el período de estudio de 6,5 años (Tabla 9) (Datos suplementarios).

Se realizaron análisis adicionales para probar el efecto de la retención de algunos ojos no tratados con SDM en el grupo de comparación con VPT en el análisis primario antes del emparejamiento por puntuación de propensión, evitando así cualquier sesgo debido a la "exclusión posterior a la aleatorización" de los sujetos con VPT. Esto aumentó el número de ojos en el grupo VPT a 814 ojos en 441 pacientes y el grupo SCA a 8140 ojos de 5115 pacientes (sin coincidencia de encuentro) y 8140 ojos en 5114 pacientes (con coincidencia de encuentro) en los grupos de SCA. Estos análisis produjeron índices de riesgo de 5,65 y 5,84, ambos altamente significativos (p <0,0001). Por lo tanto, tanto en el análisis de PC estadísticamente más sólido que consideró todos los ojos codificados para DMAE seca en ambos grupos, como en los análisis post hoc que excluyeron los ojos no tratados con VPT del grupo de VPT, el riesgo de conversión neovascular se redujo de manera similar y marcada en el grupo VPT en cada comparación con el grupo SCA (HR 5,65–5,98; todos p <0,0001) (Datos suplementarios).

Aunque no es un criterio de valoración del estudio, la cantidad de inyecciones anti-VEGF requeridas en los ojos después de la conversión dentro de la ventana del estudio fue menor en el grupo VPT en comparación con el grupo SCA, y los ojos SCA recibieron entre 3,9 × (sin contacto emparejado) y 4,5 × (encuentro coincidente) más inyecciones que el grupo VPT o los ojos tratados con VPT después de la conversión neovascular (Datos suplementarios).

La atención estándar para la DMAE seca actualmente consiste en suplementos nutricionales antioxidantes que incluyen vitaminas AREDS (estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad); una dieta rica en vegetales de hojas verdes; medidas sobre el estilo de vida, como dejar de fumar y hacer ejercicio; y medidas sanitarias como el tratamiento de la hipertensión sistémica24,31. Se ha demostrado que la implementación de tales medidas reduce el riesgo de desarrollar DMAE neovascular húmeda en aproximadamente un 4% por año31. Como principal causa de pérdida visual irreversible y discapacidad visual en todo el mundo, un tratamiento más eficaz para prevenir la DMAE húmeda es una importante prioridad de la atención de salud pública32,33.

Este es el tercero de una serie de estudios que examinan el efecto de VPT sobre la conversión neovascular en la DMAE8,9. Si bien existe cierta superposición en los márgenes, cada uno utilizó diferentes métodos, diferentes criterios de inclusión y exclusión, diferentes pacientes y diferentes períodos de tiempo para el estudio. Sólo el tratamiento y el criterio de valoración del estudio fueron los mismos. A pesar de estas diferencias, los tres estudios encuentran que VPT reduce notablemente el riesgo de conversión neovascular en la DMAE seca en comparación con PCS.

SDM, publicado en serie en VPT, personifica los conceptos de la terapia con láser retiniano moderna, definida por un tratamiento que es subletal para el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y que ofrece una seguridad clínica confiable; luego se optimiza maximizando el efecto del tratamiento a nivel celular mediante una transformación funcional masiva mediante el tratamiento confluente y el reclutamiento de grandes áreas de retina disfuncional (como el tratamiento "panmacular")1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16. El hecho de que el SDM no tenga efectos adversos conocidos del tratamiento es atribuible al muy amplio rango terapéutico que se puede lograr utilizando parámetros láser específicos1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. dieciséis. Estos parámetros se han desarrollado con la ayuda de modelos matemáticos basados ​​en más de 20 años de datos clínicos (Chang DB, Scaling Law Analysis, datos propietarios de Ojai Retinal Technologies, LLC, Los Ángeles, California). Debido a que la seguridad confiable del tratamiento es primordial, y reconociendo que el SDM panmacular por definición incluye el tratamiento de la fóvea, cualquier desviación de los parámetros del SDM publicados que se sabe que son seguros y efectivos en todos los ojos en un uso clínico extenso a largo plazo, incluidos los parámetros del láser utilizados en el estudio actual, se desaconseja enfáticamente2,14,15.

El análisis morfológico no fue parte del estudio actual. Se ha observado una resolución gradual en el curso de VPT para AMD15 seco. Sin embargo, es importante señalar que, debido a que la SDM es subletal para el EPR, la SDM no afecta ni reduce las drusas en el corto plazo, ni es la intención del tratamiento, ya que la reducción aguda de las drusas resulta del desbridamiento precipitado por láser inducido. daño retiniano (LIRD). Dicha LIRD se asocia con una aceleración de la enfermedad y un mayor, en lugar de una disminución, riesgo de neovascularización coroidea5,6,15,22,34,35,36. En cambio, los beneficios del SDM surgen enteramente de la normalización de la función retiniana mediante termohormesis láser subletal para el EPR. Luego, VPT mantiene estas mejoras a lo largo del tiempo para retardar la progresión de la enfermedad y reducir los riesgos de pérdida visual, como la reducción en la conversión neovascular en la DMAE reportada en el estudio actual2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 ,14,15,22,23.

El estudio actual se limitó a sujetos para quienes se utilizó la codificación ICD-10 para permitir la comparación de la gravedad de la DMAE seca (temprana, intermedia o avanzada con atrofia geográfica subfoveal o extrafoveal). La evaluación de la gravedad de la DMAE a nivel de sitio supone un juicio de codificación de diagnóstico razonablemente consistente en todos los sitios de VH. Como se trata de un estudio RWD, no existía un centro de lectura para verificar la precisión de la codificación como se implementaría en un ensayo clínico. Sin embargo, si bien es probable que haya alguna variación, se esperaría que dichas variaciones se vieran compensadas por el gran tamaño de la muestra y la coincidencia de PS de todos los factores de riesgo de conversión25,26,27,28,29,30.

La puntuación de la propensión es el estándar de oro del análisis estadístico para grandes poblaciones preexistentes, normalmente objeto de estudios de datos del mundo real como el estudio actual26,27,28,29,30. Los posibles sesgos se minimizan identificando todas las variables clave del estudio antes de la aleatorización y el emparejamiento. Luego se puede realizar un análisis de quintiles para identificar sesgos no reconocidos. En el estudio actual, no hay evidencia mediante análisis de quintiles de sesgo no reconocido (Fig. 2) (Datos suplementarios).

Los métodos de puntuación de propensión pueden equilibrar los dos grupos con respecto a las variables utilizadas en el modelo de puntuación de propensión28,29,30. Sin embargo, no se equilibran con las covariables no medidas. Por lo tanto, si faltan otros predictores importantes de pertenencia a un grupo o de resultados, los resultados podrían ser engañosos. Los únicos factores de riesgo importantes para la conversión neovascular que no coinciden específicamente en el estudio actual son la presencia o ausencia de pseudodrusen reticular (RPD) y la predisposición genética, información sobre la cual no está disponible en la base de datos de VH8,37,38. Sin embargo, como ambos están asociados con la edad del paciente y la gravedad de la DMAE, la comparación de la edad y la gravedad de la DMAE según la CIE 10 mitiga la ausencia de datos genéticos y de RPD.

La revisión del análisis de PS reveló que los pacientes del grupo SCA fueron atendidos significativamente con menos frecuencia que el grupo VPT, y que no todos (9%) los pacientes del grupo VPT fueron tratados con VPT (Datos suplementarios). Debido a que se requiere un encuentro con el paciente para el diagnóstico de conversión, la menor frecuencia de exámenes podría conducir a menos conversiones neovasculares identificadas. Los pacientes con DMAE temprana bilateral generalmente no fueron tratados con VPT a menos que estuviera indicado un mayor riesgo, generalmente mediante una prueba de adaptometría en la oscuridad anormal15. Por tanto, no todos los ojos del grupo VPT fueron tratados con VPT15. Por lo tanto, se realizaron análisis post hoc haciendo coincidir las frecuencias de encuentro entre los grupos y eliminando los ojos no tratados con VPT del grupo VPT, para comprender cómo estas asimetrías podrían haber influido en los resultados de PS, para un total de 4 análisis separados. Por lo tanto, además de la comparación de PS totalmente aleatorizada y emparejada de los grupos VPT y SCA, los análisis post hoc utilizaron la frecuencia de encuentros y el tratamiento VPT como variables posteriores a la aleatorización26,27,28,29,30. Si bien el uso de variables posteriores a la aleatorización debilita el análisis al aumentar el potencial de sesgos, estos análisis post hoc preservaron la aleatorización de PS y el emparejamiento de las otras variables previas a la aleatorización para facilitar las comparaciones de grupos.

Generalmente se requiere una visita al paciente, que generalmente incluye un examen clínico e imágenes maculares, para identificar la conversión neovascular en la DMAE. Por lo tanto, cuanto más a menudo se encuentre a un paciente, más probable (antes) será identificar un evento de conversión si uno ha ocurrido en el intervalo entre encuentros. Por lo tanto, si bien el encuentro con un paciente no es un factor de riesgo para la DMAE húmeda, sí lo es para la identificación de la conversión. VPT es un programa de tratamiento SDM periódico regular diseñado para mantener los beneficios del tratamiento a lo largo del tiempo en retinopatías progresivas crónicas para retardar la progresión y reducir los riesgos asociados de pérdida visual4,5,6,7,8,9. Por lo tanto, en el estudio actual, los pacientes con VPT fueron examinados con tomografía de coherencia óptica con mucha más frecuencia que los ojos con SCA (Tabla 1) (Datos suplementarios). El número medio de encuentros para el grupo VPT fue 13,2 en comparación con 8,8 para el grupo SCA, una diferencia del 50 %, con tasas de conversión del 4,3 % para el grupo VPT y del 12,5 % para el grupo SCA. El emparejamiento de PS no pudo igualar las frecuencias de los exámenes entre los grupos debido a la poca frecuencia de encuentros en el grupo SCA, pero sí aumentó la frecuencia de los exámenes SCA a una media de 11,4 visitas, todavía un 16% menos que el grupo VPT. Sin embargo, es notable que este aumento del 30 % en la frecuencia de exámenes para el grupo SCA resultó en un aumento del 30 % en las conversiones diagnosticadas del 12,5 al 16,3 %, o un aumento del 1 % en las conversiones documentadas en el grupo SCA por cada aumento del 1 % en encuentros. Esto sugiere que si la frecuencia de encuentro en el grupo SCA hubiera sido igual a la del grupo VPT, se habría observado una tasa de conversión aún mayor en el grupo SCA. Debido a que los factores de riesgo de conversión siguieron coincidiendo con la PS, la tasa más alta de conversiones identificadas con un aumento de encuentros en el grupo SCA parece ser el resultado únicamente del aumento de la frecuencia de los exámenes. Esto sugiere que es posible que la SCA no identifique la mayoría de las conversiones neovasculares, incluso en el estudio actual, debido a la poca frecuencia del examen clínico. De ser así, el estudio actual subestima el beneficio de la VPT para prevenir la conversión neovascular en la DMAE seca.

Además de las diferencias en la frecuencia de encuentros, el grupo VPT tuvo un seguimiento más prolongado en comparación con el grupo SCA, lo que aumentó las posibilidades de conversión neovascular en el grupo VPT. (Tablas 1, 2) Por lo tanto, ambas asimetrías en las poblaciones de estudio, que consisten en menos encuentros y un seguimiento más corto en el grupo SCA, favorecen al grupo SCA al reducir la probabilidad tanto de ocurrencia como de identificación de un evento de conversión en comparación con el VPT. grupo (Tablas 1, 2) (Datos suplementarios).

Debido a la mayor volatilidad de los datos en el grupo más pequeño de VPT, los datos de VA no se analizaron estadísticamente. Sin embargo, en cada punto de cada análisis, los ojos tratados con VPT demostraron una mejor AV que los ojos con SCA. Esto es consistente con los resultados de VA de estudios previos de SDM para AMD y otras indicaciones1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17. 18,19,20,21,22,23.

Finalmente, aunque el curso posterior a la conversión no fue una medida de resultado del presente estudio, se registró el número de inyecciones de anti-VEGF empleadas después de la conversión neovascular dentro del período de estudio de 6,5 años. Es interesante observar que los ojos VPT requirieron de 3,9 a 4,5 veces menos inyecciones anti-VEGF que los ojos SCA después de la conversión neovascular (Datos suplementarios). Esto puede ser un artefacto del número mucho menor de conversiones en el grupo VPT. En un informe anterior, se demostró que la SDM revierte la tolerancia a los fármacos anti-VEGF en la DMAE5 neovascular. En ese estudio se sugirió que incluir SDM (como VPT) en el tratamiento de la DMAE húmeda podría mejorar el rendimiento de los medicamentos anti-VEGF administrados a largo plazo al ayudar a mantener la sensibilidad a los medicamentos y evitar la tolerancia a los mismos, y que esto podría manifestarse en el requisito de menos inyecciones5. Un análisis de datos de VH anterior encontró que durante un período de 5 años, la inclusión de VPT en AMD húmeda redujo las inyecciones de anti-VEGF en un promedio. 69 % por ojo sin sacrificar la AV en comparación con los ojos tratados sólo con inyecciones anti-VEGF15. Por lo tanto, en el estudio actual se continuó con la VPT después de la conversión neovascular (el criterio de valoración principal del estudio)5,7. La frecuencia mucho menor de inyecciones anti-VEGF posteriores a la conversión en el grupo VPT en comparación con el grupo SCA sugiere que esta estrategia puede haber sido efectiva.

El estudio actual emplea RWD26,27,28,29,30,39. No es un ECA. Como estudio RWD, es grande, abarca un período de tiempo prolongado (6,5 años) y compara los ojos de pacientes en todo Estados Unidos atendidos en una gran proporción de consultorios de retina de EE. UU. emparejados para todos los factores de riesgo de conversión neovascular conocidos disponibles. En comparación con los estudios RWD, los ECA son generalmente más pequeños, más cortos, mucho más caros y requieren más tiempo39. Debido al costo, pocos tienen los recursos para realizar ECA. Así, más del 95% de todos los ECA en medicina, incluida la oftalmología, están financiados por empresas farmacéuticas que tienen intereses a priori en sus resultados39,40,41. Para abordar esta cuestión y las preocupaciones que plantea, la colaboración Cochrane realizó un metanálisis comparando los resultados de ECA y estudios RWD42. El estudio Cochrane no encontró diferencias significativas en los resultados o la confiabilidad entre los ECA y los estudios RWD, siempre que los estudios RWD fueran grandes y tuvieran resultados sólidos, como el estudio actual42. Observamos que los estudios RWD se utilizan a menudo para confirmar los resultados de los ECA, como lo ilustran las recientes aprobaciones de varias vacunas COVID43. Por las mismas razones, los ECA rara vez se utilizan para verificar los estudios RWD. En gran parte, esto se debe a que los estudios RWD tienden a representar el peor de los casos para una intervención determinada. Cuando hay variación entre los ECA y los estudios RWD, los resultados del RWD tienden a ser peores, no mejores, que los del ECA relevante. Los antecedentes de aprobación de medicamentos recientes para la DMAE posteriores a la aprobación de la FDA son ilustrativos a este respecto44,45,46,47. Esto se debe a que los ECA tienden a ser más pequeños, idealizados y realizados en condiciones favorables y altamente controladas, a diferencia de la medicina clínica del mundo real. En el estudio actual, los desequilibrios residuales clave que quedan después del emparejamiento estadístico entre los grupos de estudio favorecen al grupo SCA. Finalmente, los resultados de los cuatro análisis estadísticos distintos realizados en el estudio actual arrojaron resultados prácticamente idénticos. Todas estas consideraciones sugieren que los resultados del estudio actual son confiables y probablemente subestiman la marcada ventaja de VPT para la prevención de la DMAE húmeda, la prevención e identificación de la conversión neovascular y la prevención de la pérdida visual, en comparación con el estándar actual de atención para la DMAE seca42. 43,44,45.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

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Jeffrey K. Luttrull

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JKL: Concepción y diseño del estudio, análisis de datos, redacción, edición. GG: Obtención de datos, análisis estadístico, redacción, edición. SVB: Escritura, edición.

Correspondencia a Jeffrey K. Luttrull.

Dr. Luttrull: Ojai Retinal Technologies, LLC: miembro administrador, capital; Retinal Protection Sciences, LLC: miembro administrador, capital; Vision Protection Institutes, LLC: miembro administrador, capital. Replenish, Inc: Equidad: Vision Protection Therapy™ y SDM™ son marcas comerciales registradas de Ojai Retinal Technologies, LLC. Dr. Gray: Regulatory Pathways, Inc: Consultor. Dr. Bhavan: No hay conflictos financieros que revelar.

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Luttrull, JK, Gray, G. & Bhavan, SV Terapia de protección de la visión para la prevención de la degeneración macular neovascular relacionada con la edad. Informe científico 13, 16710 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-43605-w

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Recibido: 18 de mayo de 2023

Aceptado: 26 de septiembre de 2023

Publicado: 04 de octubre de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-43605-w

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